BIOTRANSFORMACIÓN, BIOACTIVACIÓN Y DETOXIFICACIÓN

 Por lo general, las reacciones de biotransformación modifican los fármacos para convertirlos en metabolitos más hidrosolubles y, en definitiva, más fácilmente eliminables. Es cierto que dichas modificaciones químicas y el aumento de la solubilidad conllevan una disminución del potencial tóxico, razón por la cual estos procesos se les conoce tambien con el nombre de reacciones de detoxificación. Sin embargo, hay casos en los que, como consecuencia del propio metabolismo del fármaco, se originan especies químicamente reactivas capaces de interaccionar con biomoléculas de la célula. Este escenario puede presentarse como consecuencia de reacciones catalizadas por los citocromos P450. En el transcurso de las reacciones de oxidación en las que intervienen, se pueden generar intermedios electrófilos reactivos; compuestos ávidos de electrones capaces de abstraerlos de otras biomoléculas, capaces de reaccionar con nucleófilos presentes en la célula y/o unirse covalentemente a macromoléculas. El resultado es por tanto una reacción de bioactivación del compuesto.

Además de las especies reactivas derivadas del propio fármaco, también pueden generarse especies reactivas de oxígeno capaces de iniciar reacciones radicalarias en cadena de peroxidación de lípidos, todo ello con el resultado de daño celular. La reacción catalizada por el P450 implica una reducción parcial de la molécula de O2. Ello conlleva un considerable aumento de la reactividad, que la propia molécula de oxígeno carece. Si la activación del oxígeno queda confinada en el centro catalítico de la enzima, la reacción transcurre hasta la oxidación del fármaco sin mayores incidencias. Sin embargo, en ocasiones las reacciones pueden no completarse totalmente, bien por impedimentos estéricos del propio substrato, bien porque alguna de las isoformas del P450, concretamente CYP2E1, son enzimas que dejan escapar con relativa facilidad intermedios reactivos, generando anión superóxido (O2 -1), peroxido (O2 -2), e incluso radicales derivados del propio fármaco